动态增强磁共振成像和眼外肌自身抗原的免疫学研究在甲状腺相关眼病中的临床应用
【摘要】第一部分动态增强磁共振成像对眼外肌测量的半定量参数用于评定甲状腺相关眼病活动分期的可行性探讨目的：探讨动态增强磁共振成像(DCE-MRI)对眼外肌测量的半定量参数指标用于评定TAO活动分期的可行性。方法：根据临床活动度评分(CAS)标准,将34例双眼受累的TAO患者分为活动期组(22例)和非活动期组(12例),10例正常志愿者为对照组。所有受试者行眼眶MRI及DCE-MRI扫描。记录每条眼外肌的信号特点。利用Siemens3.0TMR(syngo)后处理工作站绘制每条直肌的时间—信号强度曲线(time-intensitycurves,TICs)分析计算半定量参数,并确定相应的诊断阈值。半定量相关分析参数(即半定量参数)包括早期强化率(EER)、峰值强化率(Emax)和清除率(WR5min)。结果：(1)活动期组、非活动期组和正常对照组三组间T2WI不同信号强度眼外肌(高信号、中等信号、低信号)分布比例有明显差异(P<0.05)。(2)TAO组各条眼外肌的EER、Emax和WR5min均明显小于健康对照组(P<0.05)。非活动期组内直肌和下直肌的EER、Emax及WR5min与上直肌的WR5min均明显小于活动期组(P<0.05),两组间外直肌和上直肌的EER、Emax及外直肌的WR5min比较无显著性差异(P>0.05)。(3)活动期组TAO患者每眼四条眼外肌的平均早期强化率(meanEER)、平均峰值强化率(meanEmax)与CAS评分无相关性。平均清除率(meanWR5min)与CAS评分具有一定的负相关性。(4)meanEER、meanEmax和meanWR5min对TAO活动分期的最佳诊断界值分别为53.85%,118.4%和12.09%；相应曲线下的面积为0.771,0.879和0.898。结论：DCE-MRI对眼外肌测量的半定量参数可显示TAO患者的临床活动情况,可考虑作为TAO活动分期的量化指标。第二部分DCE-MRI对眼外肌测量的定量参数用于评定甲状腺相关眼病眼外肌功能及临床疗效的可行性探讨目的：探讨DCE-MRI对眼外肌测量的定量参数指标用于评定TAO眼外肌功能及临床疗效的可行性。方法：根据CAS评分标准,将30例双眼受累的TAO患者分为活动期组(20例)和非活动期组(10例),10例正常志愿者为对照组。所有受试者行眼眶MRI及DCE-MRI扫描。记录每条眼外肌的信号特点；利用Siemens3.OTMR(syngo)后处理工作站绘制每条直肌的对比剂—时间曲线(contrast-timescirves,CTCs),分析计算定量参数,并确定相应的诊断阈值。定量分析相关参数(即定量参数)包括容量转移常数(Ktrans)和速率常数(Kep).结果：(1)活动期组、非活动期组和正常对照组三组间T2WI不同信号强度眼外肌(高信号、中等信号、低信号)分布比例有明显差异(P<0.05)。(2)高、中、低三种信号内直肌组间的Ktrans值和Kep值比较有明显差异(P<0.05)。高信号组的Ktrans值和Kep值明显高于等信号组(P<0.05)。高信号与中等信号内直肌组间Ktrans值和Kep值最佳诊断界值分别为0.148和0.274；相应曲线下的面积分别为0.847和0.857。(3)高、等、低三种信号下直肌组间的Ktrans值和Kep值比较均有明显差异(P<0.05)。高信号组的Ktrans值和Kep值明显高于等信号组(P<0.05)。高信号与中等信号下直肌组间Ktrans值和Kep值最佳诊断界值分别为0.151和0.284；相应曲线下的面积分别为0.870和0.775。(4)所有TAO患者每眼四条直肌中的最大容量转移常数(maxKtrans)和最大速率常数(maxKep)与CAS评分有良好的相关性(P<0.05)。(5)活动期TAO患者治疗后的maxKtrans值和maxKep值均低于治疗前,且与CAS评分结果一致。结论：(1)DCE-MRI对眼外肌测量的定量参数可帮助临床医师判断TAO患者眼外肌的炎症反应活动度。(2)DCE-MRI对眼外肌测量的定量参数可帮助临床医师判断TAO患者的临床疗效。第三部分甲状腺相关眼病眼眶组织病理学和眼外肌超微结构的研究目的：观察TAO患者眼眶组织病理学及超微结构的改变,为阐明其发病机制及相应的动态增强磁共振曲线变化特点奠定基础。方法：收集2011年10月至2013年10月在我院经症状、体征、甲状腺功能和相应的影像学检查证实为TAO,并行眼眶减压术或复视矫正术10例患者的眼眶脂肪和眼外肌组织标本,脂肪组织和眼外肌组织标本的1/2行常规HE染色、Masson染色、UCHL-1及L26免疫组化染色,行光镜观察；眼外肌组织标本的另外1/2制作超薄切片,行透射电镜观察。10例患者术前均行动态增强和高分辨MRI扫描。结果：(1)光镜检查显示,高信号组(MRI)眼外肌肌纤维表现以肌纤维肥大、大小不均,形态不规则,部分肌纤维边界不清,肌纤维间隙增宽为主。肌纤维间的间质和脂肪结缔组织以葡胺聚糖(GAGs)堆积,炎症细胞(主要为T淋巴细胞)浸润和血管组织增生为主。低信号组(MRI)眼外肌肌纤维表现以肌纤维断裂、退变为主,部分肌纤维溶解、纤维化。眼外肌间质及脂肪组织以纤维组织增生表现为主。(2)透射电镜检查显示,高信号组(MRI)眼外肌表现为肌原纤维部分Z线紊乱、消失,肌原纤维部分溶解破坏、空泡形成。间质中血管内皮细胞连接增宽,内皮细胞本身肿胀,空泡变。低信号组眼外肌(MRI)表现为以肌细胞完全破坏为主,并伴有纤维化。间质中大量纤维组织增生,可见纤维母细胞。结论：(1)TAO患者眼外肌有不同程度的破坏,提示眼外肌可能是甲状腺相关眼病的主要靶组织之一。(2)高信号组(MRI)眼外肌表现以炎症细胞浸润、葡胺聚糖堆积为主；低信号(MRI)组眼外肌表现以纤维化为主。(3)TAO患者DCE-MRI参数的变化与眼眶组织病理学和眼外肌超微结构的改变密切相关。第四部分与甲状腺相关眼病相关的四种眼外肌抗原和抗体的免疫学研究目的：探讨四种眼外肌自身抗原和抗体在甲状腺相关眼病(TAO)发病机制中的作用及特点。方法：采用MTT法检测淋巴细胞增殖的方法来测定56例TAO患者(活动期40例、静止期16例)、22例单纯甲状腺功能亢进无眼症(GH)患者和20例正常志愿者外周血T淋巴细胞对肌集钙蛋白抗原(calsequestrin)、黄素蛋白抗原(flavoprotein,Fp)、眼肌细胞膜蛋白抗原(G2s)和葡萄膜自身抗原(uvealantoantigenwithcoiledcoildomainsandankyrinrepeats,UACA)的增殖反应,同时采用酶联免疫吸附实验方法(ELISA)测定相应各实验组外周血清中抗肌集钙蛋白抗体、抗Fp抗体、抗G2s抗体和抗UACA抗体的表达水平。结果：(1)活动期TAO患者T淋巴细胞对肌集钙蛋白抗原、Fp和UACA的增殖反应明显高于正常对照组、单纯甲状腺功能亢进组和非活动期组(P<0.05)。各组间T淋巴细胞对G2s增殖反应比较无显著性差异(P>0.05)。正常对照组、单纯甲状腺功能亢进组和非活动期组三组间T淋巴细胞对肌集钙蛋白抗原、Fp增殖反应比较无显著性差异(P>0.05)。(2)活动期TAO患者血清中抗肌集钙蛋白抗体、抗Fp抗体、抗UACA抗体表达水平明显高于正常对照组、单纯甲状腺功能亢进和非活动期组(P<0.05)。各组间抗G2s抗体表达水平比较无显著性差异(P>0.05)。正常对照组、单纯甲状腺亢进组和非活动期组三组血清中抗肌集钙蛋白抗体、抗Fp抗体、抗UACA抗体表达水平比较无显著性差异(P>0.05)。结论：(1)体液免疫和细胞免疫共同参与了TAO的发生和发展。(2)眼外肌是TAO自身免疫反应主要靶组织,眼外肌抗原在TAO发病中起了重要作用。(3)肌集钙蛋白抗原、葡萄膜自身抗原和黄素蛋白抗原可作为TAO的敏感标记物。(4)TAO不同时期外周血对肌集钙蛋白抗原、黄素蛋白抗原、葡萄膜自身抗原的免疫反应性的差别可为其临床活动分期提供一定的参考信息。
【作者】王峰；
【导师】孙丰源；
【作者基本信息】天津医科大学，眼科学（专业学位），2014，博士
【关键词】甲状腺相关眼病；动态增强磁共振成像；组织病理学；电子显微镜；眼外肌自身抗原；
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